Анализ на хиляди геноми на хора с и без рядкото очно заболяване, известно като MacTel, разкрива повече от дузина генни варианти, които вероятно водят до развитие и влошаване на състоянието при значителен дял от пациентите.
Откритието, проведено от екип от учени от Scripps Research и института за медицински изследвания Lowy, в сътрудничество с Колумбийския университет в Ню Йорк и UC Сан Диего, дава нов път за диагностика и лечение. Освен това хвърля светлина върху основните аспекти на метаболизма в ретината, тъкан с една от най-високите енергийни потребности в човешкото тяло.
„Вълнуващо е да разкрием нови отговори на многото въпроси, свързани с това рядко и сложно очно заболяване“, казва д-р Мартин Фридлендер, професор в Scripps Research и президент на Медицинския изследователски институт Lowy в La Jolla. „Въпреки че знаем, че MacTel има генетичен компонент, точните варианти са останали неуловими. Тези открития ще служат като трамплин за по-нататъшни научни изследвания и като ръководство за потенциални терапевтични цели.“
MacTel, съкратено от „макулна телеангиектазия тип 2“, е прогресиращо и изтощително очно заболяване, което се среща при приблизително един от 5000 души или около 2 милиона души по целия свят. Заболяването е на ретината, светлочувствителната тъкан в задната част на окото, като MacTel причинява постепенно влошаване на централното зрение и пречи на критични действия като четене и шофиране.
Повече от 15 години учените си сътрудничат в международни усилия, Проектът MacTel, за да открият причината за заболяването и да разработят лечения. По-ранни проучвания установяват, че пациентите имат ниски нива на аминокиселина, наречена серин в кръвта си. Въпреки това, докато серинът е от съществено значение за много биологични процеси, по това време не е известно да влияе на здравето на очите.
През 2019 г. Фридлендер и колегите му намират връзката. Те правят пробивно откритие, че ниските нива на серин са отговорни за натрупването на токсични липиди, които карат фоторецепторните клетки да умират. Но все пак остават много въпроси. Например, какво е причинило спада на серина?
В новото проучване д-р Рандо Аликметс от Колумбийския университет използва алтернативен подход за намиране на генетични двигатели на болестта. Вместо да оценява отделни мутации в гени, той и неговият екип анализират групи мутации, което им дава по-голяма способност да идентифицират болестотворни гени в малка популация от хора с MacTel.
Един ген, PHGDH, има значително повече варианти при пациенти с MacTel, отколкото тези без заболяването. Екипът идентифицира 22 редки варианта на PHGDH, които заедно представляват приблизително 3 до 4 процента от случаите на MacTel. Много други варианти вероятно съществуват, но все още не са открити – предизвикателство, като се има предвид малката популация пациенти с различни генетични причини.
PHGDH е ключов ензим, който позволява на организма да произвежда серин и тези проучвания осигуряват дълго търсената връзка с нисък серин, наблюдавана при пациенти с MacTel. Неговата функция е от съществено значение за здравето на невроните в окото и на други места в тялото.
Известно е, че няколко от генните варианти, идентифицирани в проучването, причиняват редки, тежки невропатии, когато са засегнати и двата алела или копия на гена. В случая на MacTel се засяга само един алел, което води до частична загуба на ензимната функция, от което следва дегенерация на ретината.
Много от тези варианти на PHGDH са идентифицирани за първи път и се предвижда, че причиняват дефекти в гена и групата на Фридлендер работи, за да потвърди това. Те директно тестват дали всеки от множеството варианти, идентифицирани при пациенти с MacTel, всъщност са вредни за функцията PHGDH и установяват, че са. Чрез генетични анализи и експерименти в ретинална тъкан от човешки произход, успяват да потвърдят, че дори частична загуба на PHGDH функция може да има увреждащ ефект върху ретината. „
След това учените са използвали индуцирани от човека плурипотентни стволови клетки, за да генерират клетки на ретината, които съдържат една от свързаните с MacTel мутации PHGDH. Те откриват, че мутация на PHGDH в тези клетки води до производството на токсичен липид, за който преди е доказано, че причинява MacTel.
Чрез по-пълно разбиране на ролята на PHGDH в MacTel, учените се надяват, че могат да започнат да очертават потенциалните подходи за лечение.
Източник: news-medical.net
