Изследователи от Калифорнийския университет в Бъркли откриха, че Antabuse (дисулфирам) – лекарство, което някога е широко използвано за отучаване на алкохолиците да пият – помага за подобряване на зрението при мишки с дегенерация на ретината.
Лекарството може да съживи зрението при хора с наследствено заболяване пигментен ретинит(RP) и може би при други нарушения на зрението, включително свързана с възрастта дегенерация на макулата.
Група учени, ръководени от Ричард Крамър, професор по молекулярна и клетъчна биология в Калифорнийския университет в Бъркли, по-рано показаха, че химикал – ретиноева киселина – се произвежда, когато светлочувствителните клетки в ретината, наречени пръчици и конусчета, постепенно умират. Този химикал причинява хиперактивност в ганглийните клетки на ретината, които обикновено изпращат визуална информация до мозъка. Хиперактивността пречи на предаването на информация, замъглявайки зрението.
Екипът обаче осъзнава, че лекарството дисулфирам – наричано още антабуса – инхибира(потиска) не само ензимите, участващи в способността на тялото да разгражда алкохола, но и ензимите, които произвеждат ретиноева киселина. В нови експерименти Крамер и Майкъл Гоард, който ръководи лаборатория в UC Santa Barbara (UCSB), откриват, че лечението с дисулфирам намалява производството на ретиноева киселина и прави почти слепите мишки много по-добри при откриване на изображения, показани на екрана на компютър.
Крамер подозира, че ретиноевата киселина играе идентична роля при хора със загуба на зрение, но експерименти за измерване на ретиноевата киселина в окото не са правени върху хора, защото биха били твърде инвазивни. Дисулфирам, който вече е одобрен за употреба от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) – може да установи тази връзка.
Изследователите планират да си партнират с офталмолози за провеждане на клинично изпитване на дисулфирам върху пациенти с RP. Опитът ще се проведе върху малък набор от хора с напреднала, но все още непълна дегенерация на ретината.
„Може да има дълъг прозорец от възможности, при който потискането на ретиноевата киселина с лекарства като дисулфирам може значително да подобри слабото зрение и да направи реална разлика в качеството на живот на хората“, казва Крамер. „Тъй като лекарството вече е одобрено от FDA, регулаторните пречки са ниски. Това не би било трайно излекуване, но в момента няма налични лечения, които дори временно да подобрят зрението.“
Крамер, Гоард и техните колеги – Майкъл Телиас, бивш постдокторант на Калифорнийския университет в Бъркли, сега в Медицинския център на Университета в Рочестър, и Кевин Сит от UCSB – публикуват своите открития в списанието Science Advances.
Крамер признава, че дисулфирамът може да не е за всеки. Когато се комбинира с консумация на алкохол, лекарството може да има тежки странични ефекти, включително главоболие, гадене, мускулни крампи и зачервяване.
„Ако провеждате лечение и вземете питие, веднага ще получите най-лошия махмурлук в живота си“, казва изследователят, „и това прави силно възпиращо пиенето на алкохол“.
Но ако дисулфирамът може да подобри зрението, могат да се търсят по-целенасочени терапии, които да не пречат на разграждането на алкохола или други метаболитни функции. Изследователите вече са тествали експериментално лекарство, наречено BMS 493, което потиска рецептора за ретиноева киселина, а също така са използвали техника за РНК интерференция – вид генна терапия – за да съборят рецептора. И двете процедури драстично подобряват зрението при мишки с RP.
Преди три години Крамер и неговите колеги съобщиха, че ретиноевата киселина генерира сензорен шум, който пречи на остатъчното зрение при мишки с RP по същия начин, по който звъненето в ушите, известно като тинитус, може да попречи на слуха при хора, които губят чувствителност към вибрации. Учените показаха, че инхибирането на рецептора на ретиноевата киселина намалява шума и увеличава поведението на избягване на светлината при тези мишки.
Но дали мишките, лекувани с лекарствата, всъщност виждат по-добре?
Новото проучване предоставя доказателства, че го правят. Първо, когато мишките са били млади и са имали здрави ретини, те са обучени да разпознават и реагират на просто изображение на черно-бели ивици, показвани на екрана на компютър. Месец по-късно, след като повечето от пръчиците и конусчевите фоторецептори умират , изображението е показано отново. Изследователите установяват, че мишките, лекувани с дисулфирам или BMS 493, реагират доста добре, дори ако изображението е размазано. За разлика от тях, мишките, получаващи плацебо, не успяват да реагират, дори ако изображението е отчетливо и ясно.
При втори тип изследване учените използват специален микроскоп и флуоресцентен протеинов индикатор, за да осветят и изследват отговорите на хиляди клетки в мозъка на много по-сложни визуални сцени – холивудски филмов клип, показван много пъти. Отделните клетки в мозъците на мишки с увредено зрение с RP реагират на определени кадри във филма и техните отговори са много по-силни и по-надеждни от тези на мишки, които не са били лекувани с дисулфирам или BMS 493.
Отговорите са толкова надеждни, казва Крамър, че изследователите са могли да заключат коя конкретна сцена е предизвикала реакцията на клетката, но само при мишките, които са били лекувани с едно от лекарствата.
Както поведенческите резултати, така и резултатите от мозъчните изображения показват, че лекарствата подобряват зрението, а не само откриването на светлина.
„Лекуваните мишки наистина виждат по-добре от мишките без прием на лекарствата. Тези мишки едва са могли да открият изображения на този късен етап на дегенерация.“, казва Крамър.
През 2019 г. Крамър и неговият екип изложиха механизма зад хиперактивността причинена от дегенерация. Те откриват, че ретиноевата киселина, която е добре известна като сигнал за растеж и развитие на ембрионите, се натрупва в ретината, когато фоторецепторите – пръчиците, чувствителни към слаба светлина, и конусчевите фоторецептори, необходими за цветното зрение – умират. Това е така, защото фоторецепторите са пълни със светлочувствителен протеин, наречен родопсин, който съдържа ретиналдехид. Когато ретиналдехидът вече не може да се абсорбира от пръчиците и конусчетата, той се превръща в ретиноева киселина от ензим, наречен ретиналдехид дехидрогеназа.
Ретиноевата киселина от своя страна стимулира ганглийните клетки на ретината. Именно това прави ганглийните клетки хиперактивни, създавайки постоянна активност, което замъглява визуалната сцена и пречи на мозъка да избере сигнала от шума.
Разработчиците на лекарства се стремят да предотвратят това, като разработят химикали, които да спрат производството на ретиноева киселина от ретиналдехид дехидрогеназа, или химикали, които пречат на рецептора на ретиноевата киселина.
„Ако на човек с увредено зрение е даден дисулфирам и зрението му се подобри, дори малко, това би било чудесен резултат само по себе си. Но също така силно би замесило пътя на ретиноевата киселина в загубата на зрение“, казва Крамер. „И това би било важно доказателство за концепция, която би могла да стимулира разработването на нови лекарства и изцяло нова стратегия за подпомагане на подобряването на зрението.
Източник: scitechdaily.com
