Завръщането на генната терапия: как учените се опитват да я направят по-безопасна

Нежелани имунни реакции заплашват да провалят някои генни терапии. Но изследователите търсят начини за борба с вредните възпаления.

След години на разочарования, изследванията на генните терапии претърпяха ренесанс, с няколко одобрения на лекарства с висок профил и поредица от обещаващи резултати от клинични изпитвания срещу опустошителни генетични заболявания.

Но докато изследователите се стремят да разработят лечения за нови състояния, те също така се опитват и да измислят как да се справят с тревожните признаци, че имунните реакции към терапиите могат да попречат на усилията им – и да генерират опасни странични ефекти.

Загрижеността е популярна тема на годишната среща на Американското дружество по генна и клетъчна терапия (ASGCT) проведена от 16 до 19 май във Вашингтон, окръг Колумбия, като участниците обсъждат ефектите от възпаленията предизвикани от генните терапии. „Възпалението е нормално, но често не говорим за него“, казва Кристин Кей, хирург от Vitreoretinal Associates в Гейнсвил, Флорида, по време на разговор за генни терапии за очни заболявания.

Безопасността отдавна е основна грижа в изследванията на генните терапии, особено след смъртта на участник в проучване и откриването на ракови заболявания, причинени от терапия. В началото на века, спират клиничните изпитвания и инвеститорите се отдръпват от процъфтяващото поле.

Но полето се възражда през последното десетилетие и няколко генни терапии бяха одобрени от регулаторите по целия свят за лечение на състояния, включително рак, слепота и метаболитни нарушения. „В процес са много генни терапии“, казва Франсис Колинс, действащ научен съветник на президента на САЩ Джо Байдън, на срещата на ASGCT. „Но ние все още имаме хиляди болести, към които не се подхожда.“

Имунна намеса

Изследователите отдавна са предпазливи относно това как имунните реакции могат да направят генните терапии по-малко ефективни. Лечението често разчита на вирус за пренасяне на ген в клетките, но ако реципиентът вече има антитела срещу този вирус, имунният отговор може да попречи на лечението. В резултат на това участието в клинични проучвания с генна терапия често е ограничено до хора, които нямат такива антитела.

В повечето проучвания на генни терапии, генът се носи от един от няколкото адено-асоциирани вируси (AAVs), група от малки вируси, които са изследвани за използване в областта в продължение на близо четири десетилетия. Хиляди хора са получили генна терапия, базирана на AAV, казва Дениз Сабатино, изследовател хематолог в Детската болница на Филаделфия в Пенсилвания. Някои генни терапии, одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата – включително Zolgensma (onasemnogene abeparvovec), за лечение на спинална мускулна атрофия, и Luxturna (voretigene neparvovec), която лекува форма на дистрофия на ретината, причиняваща слепота – разчитат на тези вируси.

Стремежът за използване на CRISPR срещу болести се утвърждава

AAV векторите също се използват в клинични изпитвания на терапии за редактиране на гени, включително тези, базирани на популярната система CRISPR-Cas9. Националният институт по здравеопазване на САЩ (NIH) стартира програма за изследване на AAV вектори, с надеждата да намери път за генна терапия, в който разработчиците могат просто да сменят нов терапевтичен ген във вирусния геном за лечение на определено заболяване, без да трябва да проведат големи клинични изпитвания, за да установят безопасността. Големите клинични изпитвания са особено трудни, когато става въпрос за лечение на редки генетични заболявания.

Но тъй като изследователите настояват да лекуват повече състояния и да подобрят ефективността на своите терапии, „това се превърна в реална и настояща грижа в AAV генната терапия“, казва Фрейзър Райт, съосновател на Spark Therapeutics, компанията която разработва Luxturna. „С увеличаването на дозирането на AAV при хора, наблюдаваме все по-сериозни нежелани събития. Някои от тези събития включват смъртни случаи, добавя Фрейзър.

Възпалителен отговор

Основната загриженост е, че антителата срещу AAV или неговия товар биха попречили на генната терапия да работи или биха изключили възможността за даване на множество дози, казва Райт. Но съвсем наскоро изследователите разбират, че антителата могат да стимулират производството на възпалителни молекули, да активират пътищата на клетъчната смърт и да задействат развитието на Т-клетки убийци, които могат да се насочат към AAV-съдържащи клетки и да ги унищожат.

Изследователи на срещата на ASGCT съобщават за усилия за справяне с това възпаление от различни ъгли. Някои търсят алтернативи на AAV и Колинс отбелязва, че програмата на NIH за редактиране на геном на соматични клетки изучава както вирусни, така и невирусни вектори. „Мисля, че много от нас се притесняват да зависят от AAV завинаги и биха искали да имат опции с по-малък риск“, казва той.

В Института за биологично инженерство Wyss към Харвардския университет в Бостън, Масачузетс, вирусният имунолог Ин Кай Чан се опитва да създаде по-безопасни вектори на AAV. Рисковете се увеличават, когато изследователите използват по-големи количества AAV, казва той на срещата: „Аз съм голям фен на намаляването на дозата. Но за да направите това, добавя той, може да е необходимо разработването на по-мощни лечения, които използват по-малко вирус.

Някои учени се опитват да „хуманизират“ генома на AAV, за да направят по-малко вероятно да активира имунните пътища.

Други работят върху начини за потискане на вредните имунни реакции. Генните терапии често се прилагат с имуносупресори като стероиди, но има опасения, че такива лечения понякога са неефективни и могат да направят реципиентите уязвими към инфекция. Анастасия Конти, която изучава стволови клетки в Института за генна терапия San Raffaele Telethon в Милано, Италия, съобщава на срещата на ASGCT, че лекарство, наречено анакинра, намалява възпалението, предизвикано от редактиране на гени. Лекарството може също така да подобри ефективността на лечението с редактиране на гени, като намали броя на редактираните кръвни стволови клетки, които стават стареещи – което означава, че те са все още живи, но са спрели да се делят.

Как имунната система може да спре някои генни терапии CRISPR?

В Selecta Biosciences в Уотъртаун, Масачузетс, изследователите разработват наночастици, предназначени да бъдат усвоени от имунните клетки и съчетани с лекарство, наречено рапамицин, което понякога се използва за потискане на имунната система след трансплантация на органи. При нечовекоподобни примати екипът установява, че три месечни дози от наночастиците предотвратяват реакциите на антитела към протеиновата обвивка на AAV, казва на срещата главният научен директор Кей Кишимото. Изследователи от Spark са тествали лекарство, което инхибира имунен регулатор, наречен IL-6. Те открили, че лечението понижава нивото на антитела срещу AAV при нечовекоподобни примати. При мишките намалява имунните реакции достатъчно, за да позволи на животните да получат множество генни терапии.

В крайна сметка вероятно ще е необходим „набор от стратегии“ за справяне с проблема с възпалението, казва Чан. И тъй като обхватът на генните терапии продължава да се разширява, изследователите трябва да разработят инструменти за наблюдение на потенциално опасно възпаление в труднодостъпни части на тялото, като мозъка, добавя той. Много изследвания върху възпалението са проведени в окото, където изследователите могат сравнително лесно да визуализират промени, които настъпват дори месеци след терапията. „Как наистина ще разберем какво се случва в централната нервна система или в ухото?“ — пита Чан. „Можем да се самозалъгваме дълго време.“

Източник: www.nature.com

Сподели