Клинични предизвикателства: Генно заместващи терапии за наследствени заболявания на ретината

Наследствените болести на ретината (IRDs) са група от генетични заболявания, които водят до сериозно зрително увреждане или слепота и отдавна се считат за нелечими.

Напредъкът в изследванията през последните 20 години позволи идентифицирането на повече от 260 генетични мутации, свързани с IRDs, и са в ход проучвания на множество генно-заместващи терапии, чрез които клиницистите се надяват да забавят прогресията на заболяването и потенциално да възстановят в известна степен зрителната функция.

„Изследваните видове лечения включват моногенетични генни терапии, които са насочени към мутиралия ген и го заменят или коригират; например, първото и единствено одобрено от FDA лекарство, voretigene neparvovec, кодира RPE65, протеин, при пациенти с мутации на RPE65 гена“, казва пред MedPage Today Кристина Венг, доктор по медицина от Медицинския колеж Бейлор и Очния институт Кълън в Хюстън. „Други лечения изглежда могат да повлияят на цикъла на визуална модулация, който е нарушен при тези заболявания. Проучват се терапии със стволови клетки и регенеративни терапии, въпреки че все още не са много успешни.“

Въпреки че генната терапия не е лек за IRDs, тя предлага средство за контролиране на прогресията на заболяването чрез лечение на дефектния ген, който причинява болестта. Това означава, че се прилага като еднократна терапия без нужда от повтарящи се интервенции, за разлика от някои терапии за заболявания на ретината, които изискват директни инжекции на всеки 3 месеца. Понастоящем клиничните изпитвания при IRDs са фокусирани върху подходи, базирани на адено-асоцииран вирус (AAV), изискващи субретинално инжектиране.

В скорошен преглед изследователи описват „пет различни подхода към генно-базирани терапии, които имат потенциал за лечение на пълния спектър от IRDs“:

• Генна подмяна с помощта на AAV и невирусни вектори за доставяне;

• Редактиране на генома чрез системата CRISPR/Cas9;

• РНК редактиране от ендогенни и екзогенни ADAR ензими;

• насочване на иРНК с антисенс олигонуклеотиди (ASOs;

• Оптогенетични подходи, които „целят да заменят функцията на естествените фоторецептори на ретината чрез активиране на други типове клетки на ретината, които да станат способни на фототрансдукция;

Според Cynthia Qian, MD, от Университета в Монреал, следните IRDs и генетични мутации са най-обещаващите кандидати за генни терапии:

• Болест на Старгард (ABCA4)

• Ахроматопсия (CNGA3, CNGB3)

• Синдром на Usher (MYO7A)

• Хориодеремия (CHM)

• Вродена амавроза на Leber (CEP290)

• X-свързан пигментен ретинит (RPGR)

• X-свързана ретиношиза (RS1)

• Наследствена оптична невропатия на Лебер (ND4)

„От гледна точка на полигенното заболяване, има и обещаващи пътища, които се изследват за свързана с възрастта дегенерация на макулата“, казва лекарят.

„Един от кандидатите за лекарства за суха макулна дегенерация, avacincaptad pegol се изследва в проучване STAR от Iveric Bio за пациенти с автозомно рецесивна болест на Stargardt (STGD1)“, отбелязва Венг. „Проучване във фаза II, TEASE, спонсорирано от Alkeus, изследва дългосрочната безопасност и поносимост на ALK-001 при пациенти с болест на Stargardt.

В допълнение, Applied Genetic Technologies Corporation има текущо проучване във фаза I/II, наречено SKYLINE, което изучава субретинална генна терапия, наречена AGTC-501 за пациенти с X-свързан пигментен ретинит с RPGR мутация, добавя Венг. „Междинните резултати, обявени през май 2021 г., показват, че на 12-ия месец 50% от пациентите, получаващи висока доза, показват положителен отговор на лечението въз основа на зрителната чувствителност, като някои дори имат подобрение на зрителната острота.

В дискусия от 2021 г. изследователите отбелязват, че се използват иновативни подходи за гени, които са твърде големи, за да се поберат във вектора за доставяне на AAV, използван с гена RPE65, добавяйки, че ASOs се изследват в клинични изпитвания за пациенти със синдром на Usher и пигментен ретинит.

Оптогенетиката също е интригуваща, „защото нейният генно-агностичен подход би позволил приложимост към множество наследствени заболявания на ретината, вместо само към малък брой със специфична мутация“, казва Венг. „При тази форма на лечение, генната терапия по същество превръща определени клетки на ретината в светлочувствителни клетки с функция, подобна на фоторецепторите.“

Nanoscope наскоро приключи записването в тяхното проучване за оптогенетична генна терапия фаза IIb за пигментен ретинит, добави тя. „Предишното проучване фаза I/IIa включи 11 пациенти [с пигментен ретинит] и показа, че MCO-010 се понася добре и подобрява функционалното зрение при пациенти с напреднало заболяване. Освен това тази терапия се прилага като единична интравитреална инжекция, която може да бъде поставена в кабинет.“

Резултатите от проучването фаза IIb се очакват през 2023 г., а същата терапия се оценява във фаза II проучване за болестта на Старгард, казва Венг.

Коварният характер на IRDs означава, че структурните промени, които те причиняват, могат да бъдат много фини в началото на хода на заболяването и ще станат по-лесни за измерване с течение на годините с напредването на болестта, което прави функционалната оценка на клиничните резултати от терапиите на IRD предизвикателство.

Източник: www.medpagetoday.com

Сподели